Реферат: Микронизация ибупрофена методом RESS
Реферат: Микронизация ибупрофена методом RESS
Микронизация
ибупрофена методом RESS
Ибупрофен (хоральное
нестероидное противовоспалительное лекарство) микронизировалась с помощью
процесса Быстрого Расширения Сверхкритического Раствора СО2 (RESS). Эксперименты проводились для
изучения влияний давления экстракции (130-180 бар), температуры предрасширения
(76-104 оС), длины капилляра (8-12 мм), дистанции распыления (20-60 мм) и угла столкновения (45-90о) на размер и
морфологию осаждённых частиц ибупрофена. Параметры (размер, морфологию и
упорядоченность структуры) частиц изучались с помощью электронной сканирующей
микроскопии (SEM) и рентгеновской дифракции (XRD). Первоначальный средний размер
частиц составляет 45 мкм (±1,151) тогда, как средний размер частиц после
микронизации методом RESS
зависит от экспериментальных условий, и находится в пределах 2,85 мкм (±0,31) и
7,48 мкм (±0,54). После микронизации с помощью RESS степень упорядочности структуры слегка уменьшилось по
сравнению с исходным материалом. В ходе наблюдений не удалось найти
определённой зависимости размера частиц от давления расширения, тогда как
увеличение дистанции распыления приводит к увеличению размера частиц. Однако,
увеличение температуры предрасширения, длины капилляра и угла столкновения
приводит к уменьшению среднего размера частиц.
Введение
Большинство лекарств,
используемых в фармацевтической промышленности, не растворимы или слабо
растворимы в воде. Биопригодность (доля абсорбированных лекарств по сравнению с
первоначальной дозой) ограничивается нерастворимостью. Для того чтобы в
конечном итоге абсорбироваться, лекарство должно растворяться. Степень
растворения - это функция от поверхности и растворимости частиц. Площадь
поверхности может быть определена посредством контроля над размерами частиц.
Поэтому уменьшение размера частиц (увеличением площади поверхности) позволяет
улучшить биопригодность, не растворимых в воде лекарств.
Таблетки всё ещё широко
используются и выпускаются в удобной твёрдой дозировке. В состав таблеток
входит несколько различных наполнителей таких как: набухающие и связывающие
агенты, смазочные материалы, пластификаторы, а так же и другие ингредиенты.
Производство таблеток при непосредственном сжатии требует хорошего смешения
наполнителя и лекарства (уровень однородности). Меньшие по размеру частицы
лекарств позволяют улучшить однородность таблеток.
В организме, таблетка
распадается на наполнители и терапевтические агенты (лекарство). Поэтому
размеры лекарственных частиц играют важную роль в биопригодности
таблетированных форм. Размер частиц является важным как для внутривенного
введения слаборастворимых в воде наносуспензий, так и для внутриротового
применения. Кроме влияния размера частиц на степень растворения, размер частиц
лекарств также важен при использовании прибора лёгочной доставки. Только частицы
с диаметром 5 мкм смогут достичь дальней области альвеол в лёгких, которая
состоит из большого количества кровеносных сосудов специализирующихся на
доставке лекарств.
В фармацевтической
промышленности были использованы некоторые традиционные методы для измельчения
частиц такие как: дробление, размалывание, помол, сушка распылением,
сублимационная сушка, перекристаллизация растворенных частиц из растворов,
использующих жидкий антирастворитель. Непривлекательность этих методов
обусловлена: термическим и химическим разрушением продуктов из-за высокой
температуры; высокой энергозатратностью; большим количеством используемого
раствора; проблемам удаления растворителя; широким диапазоном разбросов размера
частиц (PSDs).
Быстрое расширение
сверхкритических растворов (RESS)
- это технология сверхкритических флюидов, которая исключает недостатки
традиционных методов для производства мелких частиц с узким распределением
разброса размеров. В процессе RESS
,чтобы получить вещество, сначала необходимо растворить его в сверхкритическом
растворителе, обычно СО2, затем сверхкритический раствор расширяется
через сопло или капилляр с малым диаметром. Отличительная черта процесса RESS это высокая степень пресыщения
(отношение мольной фракции растворенного вещества при температуре и давлении
экстракции к равновесной мольной фракции при данной температуре и давлении) и
гомогенизации, полученного из-за быстрого расширения сильносжатой
сверхкритической смеси. Высокое пресыщение введёт к образованию маленьких
частиц, а гомогенизация, обеспечивает узкий диапазон распределения размера
частиц. Эти Свойство RESS
используется в производстве очень маленьких частиц различных неорганических (SiO2 /вода
[1-3]; SiO2 /вода-NaCl [1]; SiO2/ вода-Kl [1-3]; SiO2 /NH3 [2]; Si /NH3[2]; GeO2/вода [2,3]; ферроцен, нейтрал-металлкарбонилы/ СО2 [4], органических
(нафталин /СО2
[5-8]; фенантрен /СО2 [9-11]; антрацен/ СО2 [9,12]; кофеин / СО2 [12]),
фармацевтических (ловастанин /СО2
[5];
салициловая кислота/СО»
[10,1 1,13];
грицофулбин /СHF3 [14,15];
стероидные лекарства/
СО2 [16];
напраксин /СО2
[17];
аспирин/ СО2
[10];
бензольная кислота/СНF3 [15,18];
ибупрофен /СО2
[19];
холестрол/ СО2
[15,18]) и
полимеров (поли
(карбосиланом)/пентан[2,3]; поли - (метил-метакрилат)/пропан[2]; поли
(фенилсульфон)/пропан[2,3]; полипропилен/пентан[2,3]; полистирол/пентан [2,3];
поли (винил-хлорид)/KI/этанола[2,3]; поли (метил-метакрилат)/CHClF2[20,21];
поли(этил-метакрилат)/CHClF2[21]; поли- капролактон/CHClF2[20,21];
стирол/метил-метакрилат- блок-сополимер/CHClF2[20,21]; поли
(L-молочная кислота) / CHClF2 [21]; поли (L-молочная кислота) / CO2
[17,22]; поли (L-молочная кислота)/СО2 -ацетон [22]; поли
(L-молочная кислота)/СО2/CHClF2 [23]; поли (L-молочная
кислота)/CClF3 [22]; поли (D, L-молочная - кислота)/CO2
[22]; поли (гликолевая кислота)/CO2 [22]; поли (TA-N) / CO2
[24]; HYAFF-11/CO2. Хотя в большинстве трудов,
посвященных RESS, целью было осаждение бинарных
систем (растворенное вещество и растворитель), некоторые учёные [7,9,11,12,23]
так же заинтересовались методом RESS для
тройных систем (два растворённых вещества и растворитель) и изучали влияния
второго растворенного вещества на сверхкритический растворитель, а также эффект
соосаждения на параметры осаждаемых кристаллов. Кроме того, некоторые учёные
[17,26,27] изучали возможности RESS
для производства системы с контролируемым освобождением лекарства. Том(Tom) и Дебендетти (Debenedetti) [28] изучали теоретические основы,
экспериментальные методы, опытные данные по процессу RESS. Кроме того, Джанг (Jung) и Перут (Perrut)[29] подготовили литературный и патентный обзор по сверхкритическим
технологиям образования частиц, включающий метод антирастворителя.
Главное ограничение в
использовании RESS состоит в низкой или полной
нерастворимости высокомолекулярных соединений, полярных структур в нетоксичном,
не воспламеняемом и недорогом СО2. В этой ситуации сверхкритический
флюид может использоваться как антирастворитель для твёрдых материалов.
Сверхкритическими флюидными технологиями, использующимися для производства
мелких частиц, в которых сверхкритический растворитель действует как
антирастворитель, являются методы перекристаллизация газового антирастворителя
(GAS)[30-35], осаждения с сжатым
антирастворителем (PCA) [36-39] и
осаждение сверхкритического антирастворителя (SAS) [25,40].
В этих антирастворяющих
процессах растворенное вещество, которое должно быть микронизировано,
предварительно растворяют в жидком органическом растворителе. Затем
сверхкритический антирастворитель, который характеризуется высоким
коэффициентом диффузии, помещают в жидкий растворитель. Жидкий растворитель и
сверхкритический флюид полностью смешиваются. Добавление сверхкритического
антирастворителя в жидкий раствор ведёт к расширению объёма жидкого
антирастворителя, таким образом, уменьшается сила растворения, что приводит к
пресыщению и осаждению растворенного вещества. В литературе описаны различные
компоновки экспериментальных установок, в которых используются принцип
сверхкритического антирастворителя. Для того чтобы обозначить различные
компоновки авторами используются различные названия (GAS,PCA,SAS).Сверхкритические флюидные
технологии наиболее эффективны в лабораторных условиях, однако применение этих
технологий в промышленном масштабе тоже достаточно интересно. Тиеринг(Thiering) и другие [41] обсуждает специфику в
масштабировании процесса микронизации методом сверхкритического
антирастворителя.
Ибупрофен – хиральное
нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID) , которое проявляет слабую растворимость в воде и
его биопригодность может быть улучшена уменьшением размера частиц лекарства.
Чарунчатракул(Charoenchatrakool) и другие [19] изучали влияние
давления предрасширения, дистанции распыления и длины сопла на размер и
морфологию частиц ибупрофена полученных методом RESS. Они также изучали и сравнивали кинетику растворения
исходного ибупрофена и частиц ибупрофена произведенного методом RESS. Джанг(Young) и другие [42] предложили вариант метода RESS, который называется метод быстрого
расширение из сверхкритического раствора в жидкий раствор (RESAS) и применили этот метод для
получения циклоспарина (не растворимое в воде лекарство). В RESAS методе вместо расширения в воздух
сверхкритический раствор был расширен в жидкий раствор Tween-80 (полисорбат 80) . Целью исследования являлось
минимилизация роста и агломерации (проблема в RESS процессе) частиц циклоспарина после расширения.
Частицы, полученные методом RESSAS,
были на порядок мельче, чем произведённые по методу RESS.
В этой работе, процесс RESS, применяется для микронизации
ибупрофена. Исследуется влияние давления расширения, длины капилляра, дистанции
распыления, а также влияния угла столкновения и температуры предрасширения на
размер и морфологию осажденных частиц ибупрофена.
1. Экспериментальная часть
1.1 Установка
Страницы: 1, 2, 3, 4 |