Дипломная работа: Синтез замещенных пирролов

Лит: nD20=1,4697 Ткип.=136,50 [52]

Ацетонилацетоуксусный эфир.(2)

Вариант 1

В трехгорлую колбу на 250 мл с обратным холодильником, мешалкой, термометром и капельной воронкой помещали 59 мл абсолютного этанола и прибавляли небольшими порциями 3,5 г (0,15 моль) натрия до растворения и образования этилата натрия, далее при комнатной температуре добавляли по каплям 23,0 мл (0,18 моль) ацетоуксусного эфира. Реакционную массу охлаждали до 200C и прикапывали 13,0 мл (0,15 моль) бромацетона(1) таким образом, чтобы температура не превышала 400С, а затем температуру смеси повышали до 600С и перемешивали в течение 10 мин. Смесь охлаждали до 200С, этанол отгоняли на роторном испарителе и добавляли небольшое количество воды для растворения NaBr. Затем с помощью делительной воронки отделяли нижний водный слой и экстрагировали из него продукт диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным MgSO4. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, и остаток перегоняли в вакууме. Получили 17,0мл (55%) ацетонилацетоуксусного эфира(2) с nD22=1,4378 T кип.=1440/21мм.

Лит: nD20=1,4375 Т кип.=145-1460/21мм. [ 48]

Вариант 2

В трехгорлую колбу на 500 мл снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 100 мл диэтилового эфира, 28,3 мл (0,22 моль) ацетоуксусного эфира и при 250С добавляют небольшими порциями 14,6 г (0,63 моль) натрия, температура возрастает до 360С. После образования густого осадка приливают 250 мл диэтилового эфира для лучшего перемешивания, далее оставляют на 36 часов. К полученной реакционной массе по каплям прибавляют 17 мл (0,20 моль) бромацетона(1). Перемешивают 2 часа и приливают 30 мл воды до растворения осадка. Отделяют нижний водный слой, экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные слои сушат над безводным MgSO4. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 18,8 мл (60%) ацетонилацетоуксусного эфира(2) с nD22=1,4377 T кип.=1440/21мм.

Лит: nD20=1,4375 Ткип.=145-1460/21мм.[48]

2,5-Диметил-3-этоксикарбонилпиррол.(3)

В колбе на 200 мл с механической мешалкой смешивали 17,0 мл (0,1 моль) ацетонилацетоуксусного эфира(2), 22,0 г (0,28 моль) ацетата аммония, 50 мл уксусной кислоты и 13,0 мл уксусного ангидрида. Реакционную массу перемешивали 20 мин и прибавляли к ней 100 мл холодной воды. Затем смесь оставляли в холодильнике на сутки в результате выпал осадок, который отфильтровали и оставили сушить под вакуумом. Получили 16,7 г (83%) 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола(3) с Tпл.=1130. ПМР d (м.д.):1.30-тр. (3H; -CH2CH3; J=7.24 Гц) 2.17–с. (3H; CH3); 2.45–c. (3H; CH3); 4.23–кв. (2H; CH2; J=7.24 Гц); 6.17–д. (1H; CH, J=2.14 Гц); 8.09‑уш.c. (1H; NH).

Лит: Тпл.=1130. [49]; ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.33-т. (3H; CH3; J=7.2 Гц); 2.19-с. (3H; CH3); 2.47-с. (3H; CH3); 4.25-кв. (2H; CH2; J=7.24 Гц); 6.20-с. (1H; CH); 8.17-уш.с. (1H; NH)[48].

2,5-Диметил-3-карбоксипиррол.(4)

В колбе на 50,0 мл с обратным холодильником кипятили смесь 5,0 г (0.03 моль) 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола(3) в 36,0 мл метанола и 18,0 мл 30% водного раствора NaOH в течение 3 часов 20 мин. Затем реакционную массу охлаждают и нейтрализуют концентрированной HCl. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получили 2,62 г (63%) 2,5-диметил-3-карбоксипиррола(4) с Rf=0,6(ПЭ:ЭА 1:1); Тпл.=1820C. ПМР (D2O) δ (м.д.): 1,92-с. (3Н; CH3); 2,21-c. (3H; CH3); 5,81-c. (1H; CH). ИК (вазелиновое масло) ν (см-1): 3260, 3000-2500, 1639.

2,5-Диметил-3,4-дийодпиррол.(5)

В трехгорлую колбу на 150 мл с дефлегматором, мешалкой, капельной воронкой и термометром вносили 0,5 г (0,0036 моль) 2,5-диметил-3-карбоксипиррола(4) в 20 мл метанола. При перемешивании в полученную суспензию прикапывали раствор 1,24 г (0,009 моль) К2СО3 в 20 мл воды и нагревали до 650С, при этой температуре добавляли раствор 0,76 г (0,003 моль) I2 и 1,15 г(0,007 моль) КI в 10 мл воды. Реакционную массу перемешивали 20 мин. и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровали и промывали большим количеством воды. Получили 0,44 г (33%) 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола(5) с Rf=0,5(ПЭ:ЭА 1:1); Tпл.=1170С. ПМР δ (м.д.): 2.28-с. (6Н; СН3); 8,01-уш.с. (1Н; NH); Масс спектр m/z (%): 347 (100%).

2,5-Диметил-3-йод-4-этоксикарбонилпиррол. (6)

В трехгорлой колбе с дефлегматором, мешалкой, капельной воронкой и термометром растворяли 0,5 г (0,003 моль) 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола(3) в 20 мл метанола. При перемешивании прикапывали раствор 1,24 г (0,009 моль) K2CO3 в 20 мл Н2О, нагревали до 650С и при этой температуре прибавляли раствор 0,76 г (0,003 моль) I2 и 1,15 г (0,007 моль) KI в 10 мл H2O. Реакционную массу перемешивали 20 мин и охлаждали. Осадок отфильтровали и оставили сушиться под вакуумом. Получили 0,6 г (70%) 2,5-диметил-3-йод-4-этоксикарбонилпиррола(6) с Rf =0,8(ПЭ:ЭА 1:1) и Tпл=1170С. ПМР (CDCl3) d(м.д.):1,34-тр. (3H; -CH2CH3; J= 7,24 Гц) 2,22-c. (3H; CH3); 2,47-c. (3H; CH3); 4,26-кв. (2H; CH2; J= 7,24 Гц); 8,18-уш. с. (1H;NH). 13C-ЯМР (CDCl3) d(м.д.): 13,89 (2-CH3); 14,19 (3-CH3); 14,30 (OCH2CH3); 59,58 (C-I); 63,03 (-CH2-); 129,48 (C-5); 129,55 (C-4); 135,58 (C-2); 164,62 (C=О). ИК (вазелиновое масло) ν (см-1): 3256, 1675, 1217, 1099, 1029, 773. Масс спектр m/z (%): 293 (40%), 279 (20%), 264 (42%), 248 (28%), 219 (18%), 127 (12%), 122 (25%), 93 (30%), 67 (35%), 51 (55%), 42 (100%).

2,5-Диметил-3-этоксикарбонил-4-нитропиррол.(7)

В колбу на 15 мл с обратным холодильником поместили раствор 0,4 г (0,002 моль) 2,5-диметил-3-йод-4-этоксикарбонилпиррола(6) в 5 мл ацетонитрила и добавили раствор 0,42 г (0,003 моль) AgNO2 в 3 мл ацетонитрила. Реакционную массу кипятили 2 ч при Tбани=1100С и оставили на 2 суток при комнатной температуре в темноте. Осадок отфильтровали, продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (l=13 см, d=1,6 см) в системе растворителей петролейный эфир: этилацетат (2:1). Получили 0,1 г (47%) 2,5-диметил-3-этоксикарбонил-4-нитропиррола(7) с Rf=0,3(ПЭ: ЭА 1:1) и Тпл.=99-1000C. ПМР (CDCl3) d(м.д.):1,35 м.д.-тр. (3H; CH2CH3, J= 7,1 Гц); 2,35 м.д.-с. (3H; CH3 ); 2,48 м.д.-с. (3H; CH3 ); 4,32 м.д.-кв. (2H; CH2CH3, J=7,1 Гц); 8,91 м.д.-уш.с. (1H; NH). ИК (вазелиновое масло) ν(см-1): 3300, 1720, 1680, 1600. Масс-спектр m/z(%):212 (19%), 166 (40%), 122 (43%), 92 (45%), 66 (28%), 54 (19%), 42 (100%).

3,4-Дийод-2-метил-5-формилпиррол (8).

В колбе с обратным холодильником и мешалкой смешивают 0,9 г (0,0026 моль) 2,5-диметил-3,4-дийод-пиррол(5) в 11,20 мл ацетонитрила и добавляют к нему раствор 0,94 г (0,009 моль) AgNO2 в 6,70 мл ацетонитрила. Реакционную массу кипятят в течение 2 часов, далее охлаждают и оставляют на 2 суток. Выпавший осадок отфильтровывают и экстрагируют из него продукт ацетоном. Получают 0,1 г (11%) 3,4-дийод-2-метил-5-формилпиррола(8). Rf= 0,8 (Г:ЭА 1:1); ПМР (CDCl3) d(м.д.): 2.46-с. (3Н; СН3), 9,35-с. (1Н; СНО), 10,13-уш.с. (1Н; NH). m/z(%) 361 (100%), 360 (60%), 235 (21%), 127 (47%).

2,4,6-триметил-5Н-пирроло[3,4-d][1,3]тиазол.(9)

Вариант 1.

В колбе на 25 мл растерли 1 г (0,0028 моль) 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола(5), 0,22 г (0,0028 моль) тиоацетамида. Смесь стояла в течение 10-15 мин при комнатной температуре. По данным ТСХ определили, что реакция закончена. Продукт отмыли бензолом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей Г : ЭА 8:1. Получили 0,15 г (32%) 2,4,6-триметил-5Н-пирроло[3,4-d][1,3]тиазола(9) с Rf=0,6(Г: ЭА 8:1); ПМР (CDCl3) d(м.д.): 2,42-c. (3Н; CH3), , 2,48-с. (3Н; CH3), 2,58-с. (3Н; CH3), 7,94-уш. с. (1H; NH). m/z(%) 167(100%) [M+1].

Вариант 2.

В колбах на 25 мл приготовили растворы 0,5 г (0,0014 моль) 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола(5) в 15 мл метанола и 0,11 г (0,0014 моль) тиоацетамида в 15 мл метанола. Далее оба раствора смешиваем в колбе на 50 мл и грели при 40°С в течении 5 мин. По данным ТСХ определили, что реакция закончена. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей Г : ЭА 3:1. Получили 0,13 г (56%) 2,4,6-триметил-5Н-пирроло[3,4-d][1,3]тиазола(9) с Rf=0(Г : ЭА 3:1); ПМР (CDCl3) d(м.д.): 2,42-c. (3Н; CH3), , 2,48-с. (3Н; CH3), 2,58-с. (3Н; CH3), 7,94-уш. с. (1H; NH). m/z(%) 167(100%) [M+1].

4,6-диметил-5Н-пирроло[3,4-d][1,3]-2-аминотиазол.(10)

В колбе на 25 мл растерли 0,5 г (0,0014 моль) 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола(5), 0,11 г (0,0014 моль) тиомочевины, 0,1 г (0,0007 моль) K2CO3 и добавили 0,2 мл водного раствора метанола (1:1) и оставили стоять в течении 20 мин. По данным ТСХ определили, что реакция закончена. Продукт отмыли четыреххлористым углеродом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей ПЭ: ЭА 4:1. Получили 0,1 г (43%) 4,6-диметил-5Н-пирроло[3,4-d][1,3]-2-аминотиазола(10) с Rf = 0,8(ПЭ : ЭА 6:1); ПМР (CDCl3) d(м.д.): 2,22-с. (3H; CH3), 2,22-с. (3H; CH3), 5,87-д. (2H; NH2), 7,7-уш. с. (1H; NH).

Реакция 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола с ортофенилендиамином.(11)

В колбе на 25 мл растерли 0,5 г (0,0014 моль) 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола(5), 0,15 г (0,0014 моль) ортофенилендиамина, 0,1 г (0,0007 моль) K2CO3 и добавили 10 мл водного раствора метанола (1:1). Смесь стояла при комнатной температуре 40 мин, после чего по данным ТСХ определили, что реакция закончена. Продукт отмыли четыреххлористым углеродом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей ПЭ: ЭА 4:1. Получили 0,07 г (25%) продукта(11) с Rf = 0,8(ПЭ : ЭА 6:1). ПМР (CDCl3) d(м.д.): 2,19м.д. (3H; CH3), 2,3м.д. (3H; CH3), 5,66м.д. (1H; NH).